Cauzele care duc la apariția sindromului Sjögren sunt încă incomplet cunoscute, fiind incriminați atât factori genetici cât și de mediu (expunerea la diverși viruși sau elemente toxici) care duc la o activare exagerată a sistemului imun și formarea de auto-anticorpi ce au ca țintă principală glandele exocrine – cum sunt glandele salivare sau cele lacrimale.
În mod normal, anticorpii reprezintă proteine produse de sistemul imun în lupta cu diverși factori agresivi pentru organism (bacterii, viruși, etc.). În cazul bolilor autoimune, autoanticorpii au ca țintă structuri proprii ale organismului, ducând la afectarea acestor și apariția a variate simptome și manifestări.